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Resumen:
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El cisplatino es un compuesto antineoplásico que se ha aplicado con éxito desde los años 70 para el tratamiento de numerosos tumores, suponiendo entonces un verdadero hito en quimioterapia, y aún hoy en día empleándose en la mitad de las terapias contra el cáncer. Existen, sin embargo, ciertas complicaciones asociadas al tratamiento como la aparición de efectos secundarios de cierta gravedad, destacando la nefrotoxicidad, que suponen una limitación en la dosis administrable de cisplatino; y los efectos de resistencia intrínseca o desarrollada al fármaco de ciertos tumores. Ambos problemas suponen una disminución de la efectividad del tratamiento, y aunque se ha tratado de desarrollar otros fármacos con base platino y otros metales con propiedades mejoradas, cisplatino sigue siendo un compuesto irreemplazable en terapias antitumorales. Aunque es bien sabido que su diana farmacológica principal es el ADN, al que se coordina provocando distorsiones que resultan en la muerte celular por apoptosis o necrosis, el cisplatino presenta también una gran reactividad frente a otras biomoléculas, como las proteínas. Este tipo de interacciones son aún poco conocidas y pueden estar relacionadas tanto con su complicado mecanismo de acción antitumoral como con sus efectos secundarios y de resistencia, por lo que el estudio de estas interacciones podría contribuir a la comprensión de dichos mecanismos, y por tanto al diseño de terapias oncológicas más eficaces. En esta tesis doctoral se han desarrollado metodologías analíticas basadas en separaciones electroforéticas multidimensionales, técnicas cromatográficas y en el empleo de espectrometría de masas atómica y molecular de alta sensibilidad, encaminadas a la especiación de Pt y, en particular, la identificación de complejos Pt-proteínas en muestras biológicas procedentes de modelos celulares y animales tratados con cisplatino.
[ABSTRACT] The antineoplastic drug cisplatin has been succesfully used since the 1970s for the treatment of numerous tumours, being then a real milestone in chemotherapy and still being present in half of cancer therapies. However, a number of complications can take place during these treatments, such as relatively severe side effects, like nephrotoxicity, which is a doselimiting effect for cisplatin; and either intrinsic or developed resistance to the drug. Both problems represent a limitation to the effectiveness of the treatment. However, despite many efforts towards the development of alternative Pt/metal based drugs with improved properties, cisplatin is still an irreplaceable drug in chemotherapy. Although DNA is considered to be the main pharmacologic target of cisplatin, suffering a well known structural distorsion after their coordination, which results in cell death either by apoptosis or necrosis, a high reactivity towards other biomolecules such as proteins is also displayed by the drug. These interactions with proteins are still highly unknown and may be related to their complex cytotoxic mechanism of action as well as to the resistance and sideeffects observed. For this reason, the study of the Pt-protein complexes formation could contribute to a better understanding of those mechanisms and therefore to the design of more effective cancer therapies. Within this doctoral thesis, the development of analytical methodologies based on the use of multidimensional electrophoretic separations, chromatographic techniques and high sensitivity atomic and molecular mass spectrometry techniques has been tackled for the identification of Ptprotein complexes in biological samples from either cell or animal models treated with cisplatin.
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