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Resumen:
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Las enfermedades cardiovasculares son las responsables del mayor número de muertes en el mundo siendo la aterosclerosis la causante de la mayoría de ellas. Dado su desarrollo durante décadas de manera silente y asintomática, la comunidad clínica está de acuerdo en que se necesitan con urgencia nuevos paneles de marcadores de riesgo así como la identificación de nuevas dianas moleculares terapéuticas. El mejor entendimiento de los mecanismos operantes es también de extrema necesidad para un mejor conocimiento de la enfermedad. Estos dos aspectos constituyen el objetivo fundamental de esta tesis doctoral. Para ello, se han aplicado diferentes aproximaciones ómicas en diferentes fluidos y tejidos de un modelo animal de conejo de aterosclerosis temprana y en muestras humanas. El proteoma de la orina se estudió por electroforesis bidimensional y el metaboloma por resonancia magnética nuclear. Del estudio, uno de los pioneros en emplear la orina como fluido de interés en el campo de las enfermedades cardiovasculares, se desprenden dos paneles diferenciados uno de progresión y otro de recuperación tras sufrir un evento cardiovascular agudo. Además el sistema de la calicreína cinina y alteraciones en el metabolismo de la arginina prolina paracen jugar un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. En un estudio paralelo, se analizaron el proteoma y el metaboloma de aortas control y ateroscleróticas empleando la misma técnica proteómica y una variante de la resonancia conocida como resonancia de sólidos o de ángulo mágico, siendo la primera vez que se describe en la literatura su aplicación a arterias. Gracias a este estudio, se encontraron cambios en el metabolismo energético, el metabolismo de diferentes aminoácidos y el metabolismo de los glicerofosfolípidos, mientras se produce una remodelación arterial fundamentalmente en el citoesqueleto. De manera adicional, se hizo un estudio traslacional dirigido en el que se evaluó el reflejo en plasma de estas alteraciones. El resultado es un panel de riesgo que se compone de 3 enzimas y 3 metabolitos. En colaboración con el grupo del Dr. Liam McDonnell en LUMC, Holanda Leiden University Medical Center se ha obtenido un mapa molecular arterial compuesto por proteínas y lípidos gracias a la técnica MALDI Imaging. Primeramente se realizó una puesta a punto para alcanzar la resolución espacial adecuada para analizar las distintas capas arteriales, íntima y media, y así poder analizar in situ las moléculas presentes implicadas en la enfermedad manteniendo su localización original por comparación con el análisis histológico. Posteriormente, se aplicó la técnica MALDI Imaging en un análisis comparativo entre aortas sanas y ateroscleróticas. Diferentes clases de lípidos se encontraron variados en las muestras patológicas localizados en la capa íntima y o en regiones calcificadas y, de entre las proteínas, destaca la Timosina beta4, confinada en la capa íntima y que se propone como diana molecular y potencial marcador de riesgo cardiovascular.
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